《健康中国行动(2019-2030年)》提出:到2030年,全民健康素养水平大幅提升,健康生活方式基本普及,居民主要健康影响因素得到有效控制,因重大慢性病导致的过早死亡率明显降低,人均健康预期寿命得到较大提高,居民主要健康指标水平进入高收入国家行列,健康公平基本实现,实现《“健康中国2030”规划纲要》有关目标。健康中国的实现离不开国内药品研发生产的贡献,其中单克隆抗体是相对发展较快的领域。

单克隆抗体药物自 1976 年杂交瘤技术产生以来,分子生物学、遗传学、蛋白质工程和细胞科学等基础科学的进步,以及生物技术制药、工业制药等应用科学的进步有了迅猛发展。

1986 年,第一个治疗性单克隆抗体药物 muromonab-CD3 ( OKT3) 经 FDA批准上市,此后治疗性单抗经历了鼠源单抗、人鼠嵌合单抗、人源化单抗、全人源单抗 4 个发展阶段,为了降低单抗药物的免疫原性并提高疗效,单抗药物从最初的全鼠源逐渐向人源发展。通过小鼠杂交瘤技术制备的单克隆抗体是非人源性的, 应用于人体不可避免地会引起人抗鼠抗体反应,导致药物疗效降低, 或者引起过敏反应, 甚至威胁生命,限制了单克隆抗体的临床应用。为了克服这种缺陷, 20世纪80 年代中期, 研究者们寻求以基因工程技术对鼠源性单克隆抗体进行改造优化, 尝试对其进行人源化处理。如将鼠源抗体可变区与人抗体恒定区拼接而形成“嵌合抗体”, 1988 年, Greg Winter 团队首先发展了人源化嵌合单克隆抗体。他们将抗体基因中与特异性无关的恒定区替换为人类抗体的同源区段, 在没有丧失特异性的前提下提高了单克隆抗体药物在人体内的稳定性, 这是单抗临床应用领域的重要进步。人源化嵌合单克隆抗体并不完美, 因为对人体的免疫系统来说, 毕竟嵌合的抗体分子中仍有非人源成分, 人体强大的免疫系统依然能够识别它们并产生针对嵌合抗体的抗体。为了进一步减少单克隆抗体中的鼠源成分, 研究者们索性将鼠抗体上的超变区氨基酸结构域直接移植至人源的抗体分子, 从而改良出比嵌合抗体更先进一步的、分子结构同源性达到95%的人源化抗体。

其中就CD25靶点的信号通路、成药机制研究都比较深入。由于其在免疫细胞和肿瘤细胞上的分布特点,目前主要用于抗排异和抗肿瘤药的研究。器官移植中器官供体得来不易,急慢性排斥反应影响患者生存和生活质量;血液移植中患者罹患恶性血液疾病,十分期待重获健康,但移植后的诸多不良反应也极大影响患者的生活,而目前针对移植前后不良反应的预防治疗药物在抗排异领域目前国内有两种抗CD25单克隆抗体上市,其中的舒莱®(注射用巴利昔单抗)由诺华公司研发生产,为人鼠嵌合单抗,已经发现在首次及再次使用巴利昔单抗后出现严重急性过敏反应(在 24 小时内出现)的情况[1]。而 “重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液”(商品名“健尼哌®”),是目前国内唯一获批上市的人源化抗CD25单抗,已于2019年6月获得国家药品监督管理局颁发的药品GMP证书,并于2019年10月开始上市销售。自此其作为中国智造药物开启了免疫抑制领域新篇章。

人源长效——更低免疫原性,更长覆盖期

人源化抗 CD25 单克隆抗体注射液含 90% 人 IgG 序列和 10% 鼠 IgG 序列,与嵌合型抗 CD25 单抗相比,人源化程度更高。在不良反应方面,研究发现,人源化抗体的不良反应发生率约 1%～8%,而嵌合型抗体的不良反应发生率为 1%～57%。[2-5]

研究显示,在有效作用时间方面,两剂人源化抗 CD25 单克隆抗体注射液的作用时间可维持 70 天,两剂嵌合型抗 CD25 单抗的作用时间能维持 28～42 天。人源化抗 CD25 单克隆抗体注射液的两剂诱导疗法(首剂多与术前或术中给药,14 天后给予第二剂),在节约费用的前提下也可以达到相似的疗效。[6]

精准安全——精准作用位点,不增加感染风险

人源化抗 CD25 单克隆抗体注射液仅作用于激活的 T 淋巴细胞,对静止的 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞均没有影响,从而在有效减少急性排斥反应的同时,不破坏机体免疫系统对病毒、细菌等微生物的抑制作用。在 III 期临床试验中,基础免疫抑制方案联合健尼哌使用后,感染、肿瘤等不良反应的发生率并未增加。说明将抗 CD25 单克隆抗体与常规免疫抑制方案联合应用时,能够在不影响耐受性的情况下减少急性排异反应,而不是推迟其发生 [5]。

三生制药集团自主研发生产的人源化抗 CD25 单克隆抗体注射液(健尼哌®)作为国内上市中唯一的抗CD25人源化单克隆抗体期待为众多移植患者带来希望和健康,共同助力健康中国。

[1] 舒莱®说明书

[2] China Biotechnology. 2017, 37(3): 106-114

[2]中国新药杂志 . 2001, 10(4): 252-256

[3]生物技术通讯 . 2007, 18(4) : 683-687

[4]Trends in Bio/Pharmaceutical Industry. 2009, 5(3):3-12

[5]健尼哌®说明书