近几年来奥希替尼在一线和二线治疗中的应用和知识的积累，复杂的耐药性也逐渐显现出来，识别这些耐药性是未来治疗方案的关键。在AURA研究和FLUARA研究的基础上，奥希替尼先后获得EGFRTKI治疗进展后EGFRT790M突变阳性病人的二线治疗和EGFR敏感突变病人的一线治疗。奥希替尼于2019年在中国获得EGFR敏感突变非小细胞肺癌批准(NSCLC)病人的一线治疗。奥希替尼给广大病人带来了新的选择，新的希望，但是和其它靶向药物一样，仍然无法逃避耐药的噩梦。对奥希替尼的主要耐药机制及相关研究进展进行了总结。EGFRT790M突变是第一代/第二代EGFRTKI耐药性的主要机制，随后，奥希替尼被开发用来有选择地抑制EGFRT790M和EGFR敏感突变，并显示出良好的疗效。在耐药机制的基础上，奥希替尼的成功应用被认为是靶向治疗方案的成功范例。

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但是因为患者个人体质不同，病情不同，耐药性的发生时间可能与临床数据不同，因此需要定期检查。耐药性产生后，患者需要与医生沟通，医生会制定下一步的治疗方案。临床上，患者对奥希替尼耐药后，治疗方案主要取决于奥希替尼的耐药机制。奥希替尼耐药机制大致可以分为两类:靶向EGFR依赖机制和非靶向EGFR非依赖机制。根据临床研究数据，奥希替尼的耐药性一般在一年半左右。

奥希替尼对EGFR19,EGFR21号L858R,EGFR20ins,EGFRT790M突变有很好的效果，同时奥希替尼(奥西替尼)也是目前使用最多的肺癌脑转靶向药物之一，对于肺癌脑转移患者，包括脑膜转移，脑膜疾病控制率为86%，中位有效缓解时间为18.9个月。EGFR依赖性耐药性通常与额外的EGFR突变有关，这种突变破坏了奥希替尼的结合，因为它通过变构/构象变化引起的结合位点变化；EGFR非依赖性机制主要与替代方式激活或异常下游信号传导有关，但也与导致小细胞转化的谱系可塑性有关。MET扩增是奥希替尼治疗中最常见的抗药性脱靶机制。最近发表的早期实验表明，MET抑制剂与奥希替尼的结合在耐药性出现时具有良好的效果。化疗或靶向药物也可用于临床，但具体需要由医生决定。不但可作为早期肺癌病人术后辅助治疗，而且还能帮助中晚期肺癌病人在不影响生活质量的前提下，带瘤存活。

脱靶耐药机制最为常见，包括MET扩增和HER2。预计MET扩增将发生在5%~20%的病人中，HER2扩增将发生在8%以上的病人中。小细胞肺癌组织学转化(5%~14%)也是一种值得注意的耐药机制。获得性耐药机制主要有两种：依赖EGFR通道的作用机制(on-tagert)比如EGFRT790M二次突变，EGFR非依赖性机制(脱靶，off-tagert)——利用旁路激活信号通道或其它通道转移肿瘤细胞依赖EGFR信号通道。脱靶耐药机制包括Ras或PI3K信号通道等下游信号通道的激活。EGFRT790M是EGFRTKI获得性耐药的主要依赖于EGFR途径，EGFRT790M是EGFRD761Y等其他耐药突变也可以发生在49%~63%的患者中，但并不常见。