MM是一种浆细胞恶性增生性疾病。尽管随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和免疫靶向治疗的应用，MM的预后得到了很大改善，但部分MM患者最终还是会复发，这提示人们需要新的药物和联合疗法来进一步改善MM患者的预后。复发或难治性MM(RRMM)。

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Venecla是一种BCL2抗凋亡蛋白，已广泛用于治疗血液系统恶性肿瘤。一项III期临床研究证实，与维奈托克联合使用可使RRMM患者受益。西达本胺可能通过促生存和促凋亡BCL2家族蛋白的失调与维奈托克相互作用，从而在骨髓瘤细胞中发挥细胞毒性的可能性。

1.西达本胺和维奈托克在体外细胞系中表现出协同抗MM作用。

MM细胞系HMCLs（U266、ARP-1、RPMI-8226和MM1.S）分别用不同浓度的西达本胺和维奈托克处理24小时和48小时：当分别使用时，西达本胺和维奈托克都降低了neclar和维奈托克的存活率骨髓瘤细胞以剂量和时间依赖的方式；而同时暴露于西达本胺和维奈托克拉会导致所有细胞系的细胞活力显着下降，这在两种药物的所有剂量下均有协同作用。

2.西达本胺联合venetoclax可通过激活P21和P27诱导HMCLs细胞周期停滞在G0/G1期。

在ARP-1、MM1.S、U266细胞系中，单用西达本胺48小时后S期细胞比例显着降低，而G0/G1期细胞比例显着升高，而单用venetoclax的细胞分布周期阶段不受影响；与单独使用西达本胺相比，该组合导致更明显的细胞周期停滞在G0/G1期。进一步通过westernblotting发现西达本胺组和联合治疗组细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKIs）P21和P27的表达增加，此外，细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E1以及CDK4和CDK6的表达显着增加联合治疗组减少。

3.西达本胺与维奈托克合用可破坏DNA损伤反应，引起MM细胞DNA损伤。

与单独使用西达本胺或维奈托克相比，该组合导致更高水平的DNA损伤，并且通过Comet试验发现西达本胺与维奈托克联合使用几乎完全抑制了DNA损伤检查点ATM。和ATR磷酸化（激活），从而抑制下游CHK1和CHK2的磷酸化，DNA修复蛋白Rad51和KU80的表达也受到严重抑制。

西达本胺联合维奈托克诱导的HMCLs凋亡与BIM上调有关。

研究表明，抗凋亡蛋白BCL-XL和MCL1在维奈托克耐药中起着关键作用。在有或没有维奈托克的情况下，给予西达本胺后，在HMCL中，BIM表达增加，BCL-XL表达减少，但MCL1表达没有改变。敲除HMCLs中BIM基因后，与对照组相比，西达本胺联合维奈托克对MM细胞的杀伤率降低。

5.西达本胺联合维奈托克在小鼠模型中表现出协同抗肿瘤作用。

与单独使用西达本胺或维奈托克相比，联合治疗显着降低了模型小鼠的肿瘤负荷，表现为肿瘤体积和肿瘤重量的减少；此外，小鼠体重在治疗期间没有明显下降，说明联合治疗并未给小鼠带来明显的毒性反应。