服用易瑞沙和康美那的患者一般在一年左右出现耐药，微信咨询世界药林：（18106505546）订购。部分患者服用3-5年后可出现耐药，但这是少数，大多数患者在1-2年内出现耐药。发生耐药性，虽然可以通过适当增加剂量和更换盐酸厄洛替尼（特罗凯）来改善，但一般时间不会持续很长时间。盐酸厄洛替尼（特罗凯）比易瑞沙耐药时间长。一般半年后开始产生耐药性。大多数患者在半年至一年内产生耐药性，极少数患者服用盐酸厄洛替尼。1年以上效果依然明显的患者。

当用于复发性或难治性WM患者（包括之前接受过BTK抑制剂治疗的患者和CXCR4突变患者）时，Venclexta被证明是安全且高度活跃的。

数据显示，研究中32名可评估患者的总有效率（ORR）为84%（95%CI，66%-95%）。此外，venetoclax的主要缓解率为81%（95%CI，63%-93%），非常好的部分缓解（VGPR）率为19%，部分缓解（PR）率为61%，二次反应率为81%。反应(MR)率为3%。没有患者对治疗达到完全反应(CR)。

“目前，患有这种疾病的患者的主要治疗选择是化疗或称为蛋白酶体抑制剂[PIs]的药物与单克隆抗体或称为BTK抑制剂的新型药物联合使用，”该研究的主要作者JorgeCastillo在新闻稿中说。

“虽然这些疗法非常有效，但它们都与不良反应有关：化疗、恶心、脱发、疲劳、继发性白血病等；BTK抑制剂，伴有高血压、心律失常和出血，”卡斯蒂略补充道。“BTK抑制剂也需要无限期服用。这项研究旨在确定维奈托克是否可以像这些治疗一样有效，同时避免它们的一些缺点。”

BCL-2是细胞凋亡内在途径的重要调节因子，在WM患者的淋巴浆细胞中过度表达，尤其是具有MYD88突变的患者。Venetoclax被批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性髓性白血病患者。一项前瞻性1期研究在4名WM患者中检查了维奈托克，结果显示所有患者对该药物都有显着反应。

2期试验数据(NCT02677324)

一项前瞻性多中心2期试验纳入了既往接受过治疗且诊断为WM、ECOG体能评分为0至2、骨髓功能可接受、肌酐清除率至少为50mL/min、肝功能充足的成年患者。

排除中枢神经系统受累、活动性人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎感染或丙型肝炎感染的患者。其他排除标准包括伴随治疗其他癌症，或那些怀孕或哺乳的人。

参加该试验的前六名患者接受口服维奈托克200毫克，每天一次，持续1周，然后每天400毫克，持续1周，然后每天800毫克，持续2年。其余患者接受维奈托克，每日剂量为400毫克，持续1周，然后每天800毫克，持续2年。在开始维奈托克治疗前三天，所有患者均接受剂量为300mg的别嘌醇，每天一次，外加每天2升水合作用以防止肿瘤溶解。别嘌呤醇持续4周，如果口服补液不足，患者在维奈托克首次给药前继续静脉注射2L生理盐水。

该研究的主要目的是确定维奈托克的ORR，包括MR、PR、VGFR和CR。次要目标包括主要反应率、反应时间、反应持续时间、无进展生存期(PFS)、下次治疗时间(TTNT)和安全性。

32名研究参与者在开始维奈托克治疗时的中位年龄为66岁（范围39-80岁），在诊断为WM时的中位年龄为58岁（范围38-72岁）。).所有32名患者都有MYD88L265P突变，53%有CXCR4突变。38%的患者具有高风险国际预后评分系统WM评分，38%具有低风险评分，25%具有中等风险评分。

效力

其他数据显示，维奈托克在难治性和复发性疾病患者中的ORR分别较低，分别为60%和95%(P=0.03)。接受3线或更多线治疗的患者与少于3线的患者相比，该药物的ORR也较低，分别为63%和95%(P=0.04)。先前的BTK抑制剂暴露和CXCR4阳性突变状态均未被发现与维奈托克较低的ORR相关。然而，难治性和复发性疾病患者的主要反应率显着降低，分别为50%和95%(P=0.007)。

达到主要反应的中位时间为5.1个月（95%CI，4.7-8.2），达到MR的中位时间为1.9个月（95%CI，1.1-2.1）。此外，与先前未暴露的患者相比，先前暴露于BTK抑制剂的中位持续时间更长，分别为4.5个月和1.4个月(P<0.001)。

与未接受过这些药物治疗的患者相比，先前使用过BTK抑制剂的患者出现初次反应的中位时间更长，分别为8.5个月和4.4个月(P<0.001)；对于那些接受3种或更多治疗的患者，既往治疗线较多的患者与较少的患者，分别为10.8个月与4.8个月(P=0.03)，以及患有难治性疾病与复发性疾病的患者，分别为8.2个月与4.7个月，情况相同个月，分别(P=0.007)。

中位随访时间为33个月（范围，24-38），中位PFS为30个月（95%CI，27-38）。12个月和24个月的PFS率分别为83%（95%CI，64%-93%）和80%（95%CI，60%-90%）。与更差的PFS相关的唯一因素是难治性疾病和至少3线治疗。

19名通过治疗达到PR的患者的中位DOR为34个月（95%CI，29-37）；对于经历过VGPR的人，37个月（95%CI，10-不可评估）。此外，1名MR患者服用维奈托克，中位DOR为9个月。

共有12名在维奈托克后开始新治疗的患者尚未达到中位TTNT。30个月无后续治疗率为76%（95%CI，57%-88%）；它在难治性疾病患者中较低，分别为60%(95%CI,25%-83%)和85%(95%CI,60%-95%)(P=0.006)。30个月的总生存率为100%（95%CI，89%-100%）。

安全

由于中性粒细胞减少(n=2)、疲劳(n=1)、腹泻(n=1)、多个2级事件(n=1)和给药不依从性(n=1).

2级或更高级别的不良反应(AEs)发生在94%的接受维奈托克治疗的患者中。然而，只有22%的患者经历了4级AE，其中包括中性粒细胞减少症(n=6)和发热性中性粒细胞减少症(n=1)。一名患有全身性淋巴结肿大(3.7cm)、脾肿大(27cm)和白细胞增多(59K/uL)的患者报告了在住院治疗中的实验室肿瘤溶解综合征(TLS)；患者对静脉输液和一剂拉布立酶(Elitek)的反应。

研究作者发现试验结果令人鼓舞，证明了维奈托克在先前治疗过的WM中的疗效。他们写道，未来的研究需要将维奈托克与抗CD20单克隆抗体或BTK抑制剂联合使用。

“WM中BTK和BCL-2抑制剂的精确排序仍有待阐明，需要进一步研究来解决这个问题，”研究作者总结道。“在CLL中，观察到BTK[抑制剂]暴露对维奈托克耐药，BTK[抑制剂]似乎在维奈托克后有效。我们的结果表明，维奈托克在BTKi天真或以前暴露的患者中具有相似水平的疗效，从而提供以前接触过BTK[抑制剂]的患者提供了有意义的、积极的治疗选择。”